La expresión de la hormona, guanilina, la cual es producida solo en el colon y actúa allí, se reduce en individuos obesos.

Con base en sus resultados, los investigadores identificaron un fármaco existente, el linaclotide (Linzess®), que es semejante a la guanilina, y cuya expresión se reduce en individuos obesos. El fármaco está siendo evaluado ahora en estudios con humanos por su potencial de responder a los cambios biológicos asociados con la obesidad y con un riesgo mayor de cáncer colorrectal.

El estudio, dirigido por el doctor Scott Waldman, de la Universidad Thomas Jefferson de Filadelfia, apareció en Cancer Research el 15 de enero.

El riesgo de presentar cáncer colorrectal es mayor entre los individuos obesos que entre los delgados. Aunque esta asociación se ha reportado en muchos estudios, no se conoce el mecanismo (o mecanismos) por el que la obesidad pueda promover el cáncer.

En este estudio, el doctor Waldman y sus colegas siguieron investigando los resultados de estudios anteriores que, en los humanos y en animales, la falta de guanilina contribuye a la formación de cáncer de colon al silenciar la expresión de su receptor en las células epiteliales que revisten el intestino. Este receptor, llamado guanilato ciclasa C (GUCY2C), actúa como supresor de tumores al regular la regeneración frecuente del epitelio intestinal.

Para investigar si la obesidad está asociada con este proceso, los investigadores estudiaron ratones alimentados con una dieta rica en grasa, lo que causó obesidad, o con una dieta rica en hidratos de carbono, lo cual no causó obesidad. Sin importar con cual dieta se alimentaron los ratones, los investigadores encontraron que la expresión de guanilina se redujo y que el epitelio intestinal mostró cambios característicos de formación de tumores.

Además, una cepa de ratones que no llegan a ser obesos en respuesta a una dieta rica en grasa también mostró una expresión reducida de guanilina y evidencia de cambios epiteliales asociados con cáncer cuando fueron alimentados con esta dieta. Al contrario, ratones con una tendencia genética a aumentar de peso sin ingerir calorías adicionales mantuvieron concentraciones normales de la hormona. Finalmente, en ratones obesos que habían sido alimentados con una dieta rica en grasa, las concentraciones de guanilina regresaron a lo normal después de 4 semanas en una dieta con restricción de calorías aun cuando los ratones no experimentaron algún adelgazamiento de consideración.

Estas observaciones sugieren que “la supresión de guanilina...refleja la cantidad de calorías ingeridas, más que el tipo de calorías” u otros cambios metabólicos o inflamatorios relacionados de ordinario con la obesidad, escribieron los autores. Este resultado fue una sorpresa porque es por medio de estos cambios metabólicos que se cree con frecuencia que la obesidad conduce al cáncer.

Experimentos ulteriores sugirieron que el exceso de calorías puede reducir la expresión de guanilina al inducir una reacción de tensión en las células llamada respuesta de proteínas desplegadas. La respuesta de proteínas desplegadas se activa normalmente cuando las proteínas desplegadas o plegadas erróneamente se acumulan en el retículo endoplásmico. Esta respuesta a la tensión ha sido implicada también en varias enfermedades.

“Este estudio identifica, con bastante convicción, uno de los posibles mecanismos que relacionan al cáncer colorrectal y la obesidad”, comentó el doctor Asad Umar, jefe del Grupo de Investigación Gastrointestinal y Otros Cánceres de la División de Prevención del Cáncer del NCI. “Los investigadores identifican también una posible intervención que podría eliminar los efectos negativos de una dieta rica en calorías”.

Cuando los investigadores usaron instrumentos genéticos para remplazar la hormona faltante en los ratones, ellos restauraron la actividad supresora de tumores e impidieron el cáncer—aun en animales que siguieron consumiendo calorías en exceso. “Este estudio demuestra que si se puede evitar la falta de hormona, se puede evitar también la formación de tumores”, dijo el doctor Waldman en un comunicado de prensaNotificación de salida.

El linaclotide, una tableta, es semejante estructuralmente a la guanilina y se une al receptor de GUCY2C. La esperanza es que el fármaco, el cual ha sido aprobado para tratar a algunos pacientes con síndrome de colon irritable, podría activar el receptor supresor de tumores y ayudar a evitar que sucedan los cambios cancerosos en pacientes obesos.

NCI está financiando un estudio clínico en fase inicial que evalúa si el tratamiento con linaclotide puede inducir los cambios en las vías moleculares semejantes a los que se ven en este estudio.

“Si se confirma que funciona en humanos, entonces eso proveerá una base para estudios de prevención de cáncer colorrectal en humanos”, dijo el doctor Umar.

The new discoveries, say the authors of both studies, suggest that cancer patients and people at higher risk of cancer should avoid taking antioxidant supplements.

For a long time, the hypothesis has been presented that antioxidants could protect against cancer by neutralizing reactive oxygen species (ROS) that can damage DNA. In laboratory studies and animal studies, it has been indicated that the presence of higher concentrations of exogenous antioxidants prevents the type of free radical damage that has been associated with the formation of cancer.

However, multiple randomized large trials of placebo-controlled prevention failed to support this idea. Some of the larger clinical trials, in fact, had to be discontinued because patients receiving antioxidants had a higher incidence of cancer than patients who did not.

To investigate how antioxidants might affect the progression of cancer, Dr. Martin Bergö, of the University of Gothenburg in Sweden, led a study in 2014 on murine models of human lung cancer. The researchers found that by adding antioxidants N-acetylcysteine (NAC) or vitamin E to the diet of mice with small lung tumors the number, size and stage of the tumors grew substantially. Additional work showed that NAC and vitamin E reduced ROS concentrations and DNA damage in cancer cells and essentially eliminated the expression of the p53 gene - a tumor suppressor gene that is typically activated by DNA damage.

These findings, Dr. Bergö said, provided a plausible explanation for why male smokers who received antioxidants in the Cancer Prevention Study with Alfatocoferol and β-carotene in Finland had a higher incidence of lung cancer than those who received a placebo. The simplest explanation, Dr. Bergö said, is that when the study recruited patients, many of them had small undiagnosed lung tumors, which advanced more quickly when they were given antioxidants.

In the most recent study, published on October 7 in Science Translational Medicine, Dr. Bergö's team examined the effects of antioxidants on melanoma. They chose to study melanoma because the incidence of melanoma is growing in the United States and in Europe, melanoma cells are more sensitive to oxidative stress, and a good murine melanoma model already exists, Dr. Bergö explained.

Although supplementation of drinking water with NAC did not increase the number and size of primary tumors of melanoma in mice, the researchers found that it did double the number of lymph node metastases.

To understand what the antioxidants were doing in the mice, the researchers measured how the antioxidants were affecting glutathione - the main antioxidant that is produced naturally by the body. The ratio of reduced glutathione to oxidized glutathione is an indicator of how much oxidative damage the cells are undergoing. This proportion increased only a little in the main tumors but increased a lot in the metastases, suggesting that the antioxidant was specifically reducing the oxidative aggression in the metastatic cancer cells of the mice.

In human melanoma cell sites, the researchers found that treatment with NAC and soluble analogous vitamin E (Trolox) did not affect cell proliferation, but did increase the ability of the cells to invade and migrate.

In the other recent study, published on October 14 in Nature, Dr. Sean Morrison of the University of Texas Southwestern Medical Center and his colleagues provided additional evidence that antioxidants can promote cancer metastasis. In the murine models of melanoma, the researchers found that concentrations of oxidative stress were higher in circulating cancer cells than in the cancer cells of primary tumors. They found that oxidative stress actually interfered with the formation of metastatic tumors. By treating these mice with antioxidants, oxidative stress on circulating cancer cells decreased and their ability to metastasize increased.

"The administration of antioxidants to the mice allowed more melanoma cells that were in the process of metastasizing to survive, which increased the weight of the metastatic disease," Dr. Morrison said in a news release.

The findings support the idea that antioxidants, by reducing oxidative stress, benefit tumor cells more than healthy normal cells, Dr. Morrison added. The results also support the idea that treating patients with pro-oxidants could be a way to prevent metastasis, he said.

In fact, methotrexate, a drug commonly used for cancer, has pro-oxidant properties. The drug works by inhibiting an enzyme called dihydrofolate reductase (DHFR), which plays a key role in the metabolic pathways that produce glutathione, as well as the pathways that produce new DNA bases. By blocking DHFR, methotrexate interferes with DNA replication and increases oxidative stress.

Based on the evidence available, Dr. Bergö said he was extremely concerned with the aggressive marketing of antioxidants to cancer patients. The data strongly suggest that the use of antioxidants "could be really dangerous in lung cancer and melanoma, and possibly in other cancers," he said. "And because there is not strong evidence that antioxidants are beneficial, cancer patients should be encouraged to avoid supplements after receiving a diagnosis."

Los resultados fueron publicados el 15 de octubre en JAMA Oncology.

Dirigido por el doctor Joseph M. Unger, del Centro Oncológico de Investigación Fred Hutchinson de Seattle, el estudio usó datos de una encuesta de 2012 de pacientes con cáncer que eran elegibles para participar en estudios clínicos en ocho centros de tratamiento del cáncer geográficamente diversos y que contaban con datos de sus ingresos.

Diecisiete por ciento de los pacientes con ingresos anuales del hogar de USD 50,000 o más participaron en un estudio, informaron los investigadores, en comparación con 13% de los pacientes con ingresos de USD 50,000 o menos. Los índices de participación fueron solo 11% de los pacientes con un ingreso anual del hogar abajo de USD 20,000.

Una característica clave del estudio fue que los pacientes se inscribieron antes de haber tomado una decisión de entrar en el estudio, anotó el doctor Unger. Los resultados confirman los de un estudio anterior de observación por el doctor Unger y sus colegas, el cual encontró que los pacientes con ingresos anuales del hogar abajo de USD 50,000 tenían 27% menos probabilidad que los pacientes con ingresos más altos de participar en estudios clínicos.

“Aunque cada estudio tenía sus propias limitaciones y ninguno de los dos por sí solo era definitivo, el hecho de que se identificaron patrones muy semejantes en dos estudios consecutivos independientes provee evidencia precisa de que la observación de desigualdades de ingreso en inscripciones de estudio clínico puede ser válida”, dijo el doctor Unger.

“La razón principal de que los estudios fallan en terminar es el reclutamiento insuficiente”, continuó él. “Si más pacientes con bajos ingresos se inscribieran en estudios, el reclutamiento terminaría con más rapidez, y, en general, el tiempo de llevar a cabo el estudio y obtener los resultados sería más rápido”.

Según la doctora Worta McCaskill-Stevens, jefa del Grupo de Investigación de Estudios de Prevención y de Oncología Comunitaria, una solidez clave del estudio fue que 80% de los participantes estaban dispuestos a declarar sus situaciones de ingresos.

“Esto nos ayuda realmente a entender uno de los factores sociales importantes de quienes participan en estudios clínicos”, dijo ella. Al reclutar a pacientes para un estudio, anotó la doctora McCaskill-Stevens, los investigadores necesitan considerar que algunos participantes potenciales pueden haber experimentado toda una vida de pobreza, “lo cual puede ser muy limitante en términos de interés y aptitud para inscribirse”. 

Han faltado datos de cómo el ingreso afecta el reclutamiento en estudios clínicos, continuó la doctora McCaskill-Stevens. Para solucionar este problema, el NCI tiene planes de colectar datos demográficos mejorados en estudios de prevención y control de cáncer del NCORP.

“Este nuevo estudio nos da una indicación de cuáles datos pueden recabarse, pero necesitaremos ser todavía más comprensivos en nuestra colección de datos y análisis de ahora en adelante”, dijo ella.

Un mejor entendimiento de la economía del reclutamiento de estudios clínicos es ahora especialmente importante, añadió la doctora McCaskill-Stevens, porque el NCI requerirá pronto que los estudios de prevención y control de cáncer que incluyen predominantemente a pacientes pediátricos, a adolescentes y a adultos jóvenes que den referencia de factores como la raza y forma de pago de sus gastos que no son parte del estudio. Estos factores no se han documentado previamente en la mayoría de los resultados de estudios.

Aunque este análisis examinó principalmente inscripciones en estudios en gente menor de 65 años, los de 65 años y más son un grupo demográfico en crecimiento y la pobreza está también creciendo en ese grupo de edad.

“La pobreza fuerza a quienes tienen más de 65 años de edad a tomar decisiones que con frecuencia disminuyen su apego a tener intervenciones para tratar el cáncer y sus efectos secundarios, lo cual es otro factor importante que necesitamos estudiar con más cuidado en el futuro”, dijo la doctora McCaskill-Stevens.