La expresión de la hormona, guanilina, la cual es producida solo en el colon y actúa allí, se reduce en individuos obesos.

Con base en sus resultados, los investigadores identificaron un fármaco existente, el linaclotide (Linzess®), que es semejante a la guanilina, y cuya expresión se reduce en individuos obesos. El fármaco está siendo evaluado ahora en estudios con humanos por su potencial de responder a los cambios biológicos asociados con la obesidad y con un riesgo mayor de cáncer colorrectal.

El estudio, dirigido por el doctor Scott Waldman, de la Universidad Thomas Jefferson de Filadelfia, apareció en Cancer Research el 15 de enero.

El riesgo de presentar cáncer colorrectal es mayor entre los individuos obesos que entre los delgados. Aunque esta asociación se ha reportado en muchos estudios, no se conoce el mecanismo (o mecanismos) por el que la obesidad pueda promover el cáncer.

En este estudio, el doctor Waldman y sus colegas siguieron investigando los resultados de estudios anteriores que, en los humanos y en animales, la falta de guanilina contribuye a la formación de cáncer de colon al silenciar la expresión de su receptor en las células epiteliales que revisten el intestino. Este receptor, llamado guanilato ciclasa C (GUCY2C), actúa como supresor de tumores al regular la regeneración frecuente del epitelio intestinal.

Para investigar si la obesidad está asociada con este proceso, los investigadores estudiaron ratones alimentados con una dieta rica en grasa, lo que causó obesidad, o con una dieta rica en hidratos de carbono, lo cual no causó obesidad. Sin importar con cual dieta se alimentaron los ratones, los investigadores encontraron que la expresión de guanilina se redujo y que el epitelio intestinal mostró cambios característicos de formación de tumores.

Además, una cepa de ratones que no llegan a ser obesos en respuesta a una dieta rica en grasa también mostró una expresión reducida de guanilina y evidencia de cambios epiteliales asociados con cáncer cuando fueron alimentados con esta dieta. Al contrario, ratones con una tendencia genética a aumentar de peso sin ingerir calorías adicionales mantuvieron concentraciones normales de la hormona. Finalmente, en ratones obesos que habían sido alimentados con una dieta rica en grasa, las concentraciones de guanilina regresaron a lo normal después de 4 semanas en una dieta con restricción de calorías aun cuando los ratones no experimentaron algún adelgazamiento de consideración.

Estas observaciones sugieren que “la supresión de guanilina...refleja la cantidad de calorías ingeridas, más que el tipo de calorías” u otros cambios metabólicos o inflamatorios relacionados de ordinario con la obesidad, escribieron los autores. Este resultado fue una sorpresa porque es por medio de estos cambios metabólicos que se cree con frecuencia que la obesidad conduce al cáncer.

Experimentos ulteriores sugirieron que el exceso de calorías puede reducir la expresión de guanilina al inducir una reacción de tensión en las células llamada respuesta de proteínas desplegadas. La respuesta de proteínas desplegadas se activa normalmente cuando las proteínas desplegadas o plegadas erróneamente se acumulan en el retículo endoplásmico. Esta respuesta a la tensión ha sido implicada también en varias enfermedades.

“Este estudio identifica, con bastante convicción, uno de los posibles mecanismos que relacionan al cáncer colorrectal y la obesidad”, comentó el doctor Asad Umar, jefe del Grupo de Investigación Gastrointestinal y Otros Cánceres de la División de Prevención del Cáncer del NCI. “Los investigadores identifican también una posible intervención que podría eliminar los efectos negativos de una dieta rica en calorías”.

Cuando los investigadores usaron instrumentos genéticos para remplazar la hormona faltante en los ratones, ellos restauraron la actividad supresora de tumores e impidieron el cáncer—aun en animales que siguieron consumiendo calorías en exceso. “Este estudio demuestra que si se puede evitar la falta de hormona, se puede evitar también la formación de tumores”, dijo el doctor Waldman en un comunicado de prensaNotificación de salida.

El linaclotide, una tableta, es semejante estructuralmente a la guanilina y se une al receptor de GUCY2C. La esperanza es que el fármaco, el cual ha sido aprobado para tratar a algunos pacientes con síndrome de colon irritable, podría activar el receptor supresor de tumores y ayudar a evitar que sucedan los cambios cancerosos en pacientes obesos.

NCI está financiando un estudio clínico en fase inicial que evalúa si el tratamiento con linaclotide puede inducir los cambios en las vías moleculares semejantes a los que se ven en este estudio.

“Si se confirma que funciona en humanos, entonces eso proveerá una base para estudios de prevención de cáncer colorrectal en humanos”, dijo el doctor Umar.

Los nuevos descubrimientos, dicen los autores de ambos estudios, sugieren que los pacientes con cáncer y la gente que tiene un riesgo mayor de cáncer deberán evitar tomar complementos de antioxidantes.

Por largo tiempo se ha presentado la hipótesis de que los antioxidantes podrían proteger contra el cáncer ya que neutralizan las especies reactivas de oxígeno (ROS) que pueden dañar al ADN. En estudios de laboratorio y en estudios de animales, se ha indicado que la presencia de mayores concentraciones de antioxidantes exógenos impide el tipo de daño de radicales libres que ha estado asociado con la formación de cáncer.   

Sin embargo, múltiples estudios clínicos grandes aleatorizados de prevención controlados por placebo fallaron en apoyar esta idea. Algunos de los estudios clínicos más grandes, de hecho, tuvieron que suspenderse porque los pacientes que recibían antioxidantes tuvieron una incidencia mayor de cáncer que los pacientes que no los recibieron.

Para investigar en qué forma los antioxidantes podrían afectar el avance de cáncer, el doctor Martin Bergö, de la Universidad de Goteburgo en Suecia, dirigió un estudio en 2014 en modelos murinos de cáncer de pulmón humano. Los investigadores encontraron que al añadir los antioxidantes N-acetilcisteína (NAC) o vitamina E a la dieta de ratones con tumores pequeños de pulmón el número, tamaño y estadio de los tumores crecieron sustancialmente. Trabajo adicional mostró que la NAC y la vitamina E redujeron las concentraciones de ROS y de daño al ADN en las células cancerosas y eliminaron esencialmente la expresión del gen p53—un gen supresor de tumores que típicamente es activado por el daño al ADN.

Estos descubrimientos, dijo el doctor Bergö, proporcionaron una explicación plausible por qué los fumadores varones que recibieron antioxidantes en el Estudio de Prevención del Cáncer con Alfatocoferol y β-caroteno en Finlandia tuvieron una mayor incidencia de cáncer de pulmón que quienes recibieron un placebo. La explicación más sencilla, dijo el doctor Bergö, es que cuando el estudio reclutó a pacientes, muchos de ellos tenían tumores pequeños de pulmón sin diagnosticar, los cuales avanzaron con más rapidez cuando se les dio antioxidantes.

En el estudio más reciente, publicado el 7 de octubre en Science Translational Medicine, el equipo del doctor Bergö examinó los efectos de antioxidantes en melanoma. Ellos escogieron estudiar el melanoma porque la incidencia de melanoma está creciendo en los Estados Unidos y en Europa, las células de melanoma son más sensibles a la agresión oxidativa, y un buen modelo murino de melanoma ya existe, explicó el doctor Bergö.

Aunque la complementación de beber agua con NAC no aumentó el número y tamaño de los tumores primarios de melanoma en los ratones, los investigadores encontraron que sí duplicó el número de metástasis en ganglios linfáticos. 

Para entender lo que estaban haciendo los antioxidantes en los ratones, los investigadores midieron la forma en que los antioxidantes estaban afectando el glutatión—el antioxidante principal que se produce naturalmente por el cuerpo. La proporción de glutatión reducido a glutatión oxidado es un indicador de cuánto daño oxidativo están experimentando las células. Esta proporción aumentó solo un poco en los tumores principales pero aumentó mucho en las metástasis, lo que sugiere que el antioxidante estaba reduciendo específicamente la agresión oxidativa en las células cancerosas metastáticas de los ratones.

En las sepas celulares humanas de melanoma, los investigadores encontraron que el tratamiento con NAC y con vitamina E análoga soluble (Trolox) no afectó la proliferación celular, pero sí aumentó la capacidad de las células para invadir y emigrar.

En el otro estudio reciente, publicado el 14 de octubre en Nature, el doctor Sean Morrison, del University of Texas Southwestern Medical Center, y sus colegas proporcionaron evidencia adicional de que los antioxidantes pueden promover la metástasis de cáncer. En los modelos murinos de melanoma, los investigadores encontraron que las concentraciones de agresión oxidativa eran más altas en las células cancerosas circulantes que en las células cancerosas de los tumores primarios. Ellos encontraron que la agresión oxidativa en realidad interfirió con la formación de tumores metastáticos. Al tratar estos ratones con antioxidantes, disminuyó la agresión oxidativa en las células cancerosas circulantes y aumentó su capacidad para metastatizarse.

“La administración de antioxidantes a los ratones permitió que sobrevivieran más células de melanoma que estaban en proceso de metastatizarse, lo que aumentó el peso de la enfermedad metastática”, dijo el doctor Morrison en un comunicado de prensa.

Los descubrimientos apoyan la idea de que los antioxidantes, al reducir la agresión oxidativa, benefician más a las células tumorales que a las células normales sanas, añadió el doctor Morrison. Los resultados apoyan también la idea de que tratar a los pacientes con pro-oxidantes podría ser una forma de prevenir la metástasis, dijo él.

De hecho, el metotrexato, un fármaco usado comúnmente para cáncer, tiene propiedades pro-oxidantes. El fármaco funciona al inhibir una enzima llamada dihidrofolato reductasa (DHFR), la cual tiene un papel clave en las vías metabólicas que producen glutatión, así como las vías que producen nuevas bases de ADN. Al bloquear la DHFR, el metotrexato interfiere con la replicación del ADN y aumenta la agresión oxidativa.

Con base en la evidencia a disposición, el doctor Bergö dijo que él estaba preocupado en extremo con la comercialización agresiva de antioxidantes a pacientes con cáncer. Los datos sugieren fuertemente que el uso de antioxidantes “podría ser realmente peligroso en cáncer de pulmón y melanoma, y posiblemente en otros cánceres”, dijo él. “Y porque no hay una fuerte evidencia de que los antioxidantes son beneficiosos, se deberá animar a los pacientes con cáncer a que eviten los complementos después de recibir un diagnóstico”.

Los resultados fueron publicados el 15 de octubre en JAMA Oncology.

Dirigido por el doctor Joseph M. Unger, del Centro Oncológico de Investigación Fred Hutchinson de Seattle, el estudio usó datos de una encuesta de 2012 de pacientes con cáncer que eran elegibles para participar en estudios clínicos en ocho centros de tratamiento del cáncer geográficamente diversos y que contaban con datos de sus ingresos.

Diecisiete por ciento de los pacientes con ingresos anuales del hogar de USD 50,000 o más participaron en un estudio, informaron los investigadores, en comparación con 13% de los pacientes con ingresos de USD 50,000 o menos. Los índices de participación fueron solo 11% de los pacientes con un ingreso anual del hogar abajo de USD 20,000.

Una característica clave del estudio fue que los pacientes se inscribieron antes de haber tomado una decisión de entrar en el estudio, anotó el doctor Unger. Los resultados confirman los de un estudio anterior de observación por el doctor Unger y sus colegas, el cual encontró que los pacientes con ingresos anuales del hogar abajo de USD 50,000 tenían 27% menos probabilidad que los pacientes con ingresos más altos de participar en estudios clínicos.

“Aunque cada estudio tenía sus propias limitaciones y ninguno de los dos por sí solo era definitivo, el hecho de que se identificaron patrones muy semejantes en dos estudios consecutivos independientes provee evidencia precisa de que la observación de desigualdades de ingreso en inscripciones de estudio clínico puede ser válida”, dijo el doctor Unger.

“La razón principal de que los estudios fallan en terminar es el reclutamiento insuficiente”, continuó él. “Si más pacientes con bajos ingresos se inscribieran en estudios, el reclutamiento terminaría con más rapidez, y, en general, el tiempo de llevar a cabo el estudio y obtener los resultados sería más rápido”.

Según la doctora Worta McCaskill-Stevens, jefa del Grupo de Investigación de Estudios de Prevención y de Oncología Comunitaria, una solidez clave del estudio fue que 80% de los participantes estaban dispuestos a declarar sus situaciones de ingresos.

“Esto nos ayuda realmente a entender uno de los factores sociales importantes de quienes participan en estudios clínicos”, dijo ella. Al reclutar a pacientes para un estudio, anotó la doctora McCaskill-Stevens, los investigadores necesitan considerar que algunos participantes potenciales pueden haber experimentado toda una vida de pobreza, “lo cual puede ser muy limitante en términos de interés y aptitud para inscribirse”. 

Han faltado datos de cómo el ingreso afecta el reclutamiento en estudios clínicos, continuó la doctora McCaskill-Stevens. Para solucionar este problema, el NCI tiene planes de colectar datos demográficos mejorados en estudios de prevención y control de cáncer del NCORP.

“Este nuevo estudio nos da una indicación de cuáles datos pueden recabarse, pero necesitaremos ser todavía más comprensivos en nuestra colección de datos y análisis de ahora en adelante”, dijo ella.

Un mejor entendimiento de la economía del reclutamiento de estudios clínicos es ahora especialmente importante, añadió la doctora McCaskill-Stevens, porque el NCI requerirá pronto que los estudios de prevención y control de cáncer que incluyen predominantemente a pacientes pediátricos, a adolescentes y a adultos jóvenes que den referencia de factores como la raza y forma de pago de sus gastos que no son parte del estudio. Estos factores no se han documentado previamente en la mayoría de los resultados de estudios.

Aunque este análisis examinó principalmente inscripciones en estudios en gente menor de 65 años, los de 65 años y más son un grupo demográfico en crecimiento y la pobreza está también creciendo en ese grupo de edad.

“La pobreza fuerza a quienes tienen más de 65 años de edad a tomar decisiones que con frecuencia disminuyen su apego a tener intervenciones para tratar el cáncer y sus efectos secundarios, lo cual es otro factor importante que necesitamos estudiar con más cuidado en el futuro”, dijo la doctora McCaskill-Stevens.